胎儿大脑中动脉血流监测在产科中的应用
作者姓名：涂鹏a，冉素真a，漆洪波b
基金项目：重庆市科卫联合医学科研项目（2021MSXM129）
摘要：胎儿大脑中动脉（MCA）血流频谱反映了其心血管对缺氧或血流再分布的早期适应，其测量要求标准化、规范化，是近年来胎儿血流动力学临床应用研究的热点之一。国内外近期出现了一些大样本的回顾性及前瞻性临床研究，对MCA评估指标、参考值范围以及临床各疾病中运用的截断值进行了报道。文章结合2021年版国际妇产科超声学会（ISUOG）胎儿多普勒血流频谱监测指南，对胎儿MCA血流频谱相关的高质量研究进行分析总结，为其临床规范化运用提供参考。
关键词：胎儿大脑中动脉；高危妊娠；规范化测量；胎盘灌注不足
胎儿多普勒超声评估在高危妊娠管理中起着关键作用，主要是脐动脉（umbilical artery，UA）、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、静脉导管（ductus venosus，DV）和脐静脉血流测量，并已证实在改善围产期结局方面有重要作用。MCA血流频谱的变化反映了胎儿心血管对缺氧或血流再分布的早期适应，尤其对于临床考虑可能存在胎儿生长受限、缺氧或缺血的胎儿，MCA血流频谱监测尤为重要。2021年国际妇产科超声学会（ISUOG）［1］对胎儿多普勒血流频谱监测进行了指南更新，其中对MCA测量标准、注意事项及临床运用进行了描述。目前国内对MCA的临床运用存在诸多困惑，本文根据近年来MCA相关指南文献及笔者经验进行相关阐述及思考。
01 胎儿MCA血流特点和影响因素
MCA是颈内动脉（internal carotid artery，ICA）颅内的最大分支，发自颅内基底动脉环（Willis环）中部，承担了80%大脑半球血供，因此可以通过MCA血流频谱监测胎儿颅内循环状态的变化。MCA多普勒频谱波形呈高搏动性，在孕18～25周，75%胎儿开始出现舒张末期血流，孕33周后所有正常胎儿均可检测到舒张末期血流。
胎儿脑血流主要受宫内氧分压水平调节，受二氧化碳和血糖影响程度较低。脑循环通常为高阻抗循环，在缺氧情况下，血流在中心位置重新分布，优先向大脑供氧引起脑血管扩展、大脑中动脉阻抗降低，从而达到颅内血流量增加的目的，这种现象称为“脑保护效应”。由于这种自身血流动力学调节作用，胎儿脑灌注在整个孕期保持相对稳定的状态，在发生缺氧及胎盘功能不足时这种作用尤其重要。
02 MCA血流频谱的规范化测量及常用评估指标
MCA血流频谱测量方法的标准化和参考标准的制定是临床运用的前提。测量时尽量避免加压，选取丘脑水平获得胎儿大脑轴向切面，彩色血流多普勒检测Willis环。脉冲波多普勒取样框放置于MCA近1/3、靠近颈内动脉起始点，同时超声声束与血流方向夹角尽量保持0°，记录3～10个连续波形。MCA血流频谱的常用测量指标为收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistence index，RI）、脑-胎盘比（cerebroplacental ratio，CPR）。为克服胎龄的局限性，将MCA-PSV、CPR（MCA-PI/UA-PI）转换为MoM值。
既往研究建议CPR固定临界值为1.0～1.08，但近期大样本前瞻性纵向研究表明，CPR值与胎龄存在相关性，妊娠19周时约为1.20，33周时达到峰值2.31，然后在40周时下降到1.82［2］。因此，我们建议使用与孕龄相关的参考范围来评估CPR，而不是单一的截断值。Oros等［3］发表了MCA多普勒评估的质量控制系统，显示超声测量者间一致性较高（95%CI为0.88～0.92），但妊娠晚期因胎儿头颅位置较低或双胎体位因素等可能存在操作困难。
03MCA血流频谱监测的临床应用
3.1 胎儿生长受限 胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）定义为：受病理因素（母体、胎儿、胎盘疾病）影响，胎儿生长未到达其应有的遗传潜能，多表现为超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位数。“胎儿生长受限专家共识（2019版）”［4］强调了FGR的病理性，其并非等同于小于胎龄儿（small for gestational，SGA），临床中应尽量需要寻找FGR的病因，其最常见的原因是子宫胎盘灌注不足，胎儿通过积极地全身血液重新分配来保护重要脏器，可表现为母体子宫动脉（uterine artery，UtA）和UA阻力增高，MCA-PI降低［5］。其中UtA-RI升高提示母体子宫对胎盘床灌注不良，UA-RI升高提示胎盘对胎儿血流的阻力增加，从而减少氧气和营养转移；MCA-PI降低被认为是一种补偿现象，以保护胎儿的大脑，被认为是胎儿生长受限时发生自动调节的早期迹象。
运用MCA血流频谱对FGR进行监测已逐渐被纳入临床实践和国际指南。Monteith等［6］对6项FGR的国际准则进行了综述，在区别SGA、FGR、高风险FGR过程中，除了胎儿体重差异外，脐血流及MCA血流频谱多普勒异常起着非常重要的作用。CPR＜1的FGR胎儿与SGA、FGR但CPR正常胎儿相比，3岁时神经发育延迟的风险显著增加。
近年来有学者还提出一个与胎盘功能不全密切相关的新预测指标［7］，即脑胎盘子宫比（cerebral-placental-uterine ratio，CPUR），是指（MCA-PI/UA-PI）比值除以平均UtA-PI。研究发现，CPUR MoM比UtA-PI MoM或CPR MoM在预测FGR方面具有更高的敏感度（对出生体重＜第10百分位OR值为9.1，＜第5百分位OR值为17.3，＜第3百分位OR值为57.0）。预测SGA 90%特异度的截断点是CPUR MoM＜0.71，CPR MoM＜0.78和UtA-PI MoM＞1.36。
3.2 胎儿贫血及宫内输血的评估 胎儿贫血不仅与母体血红细胞的同种异体免疫有关，而且也可与非免疫性因素相关，如细小病毒B19和巨细胞病毒感染、血红蛋白病、胎儿出血和单绒毛膜双胎（Monochorionic，MC）并发症等。多普勒评估 MCA-PSV改变了过去胎儿贫血风险的评估方式及护理标准，比有创检查羊水胆红素浓度更有优势，并在很大程度上取代了羊膜穿刺术来管理红细胞异体免疫。及时、准确地识别贫血及其程度对高危胎儿至关重要，因为在大多数情况下宫内胎儿输血（intrauterine transfusion，IUT）可改善预后和生存机会。Mari等［8］认为，MCA-PSV可以作为识别胎儿贫血风险和需要IUT的指标，MCA-PSV≥1.50 MoM是预测中度（血红蛋白0.64～0.55 MoM）到重度贫血（血红蛋白＜0.55 MoM）的最佳截断值（敏感度为100%，特异度为88%）。
但Martinez-Portilla等［9］发现，在IUT后MCA-PSV的预测价值减低：单次IUT后，MCA-PSV＞1.69 MoM识别出现贫血的假阳性率为6%；2次或2次以上IUT后，MCA-PSV值≥1.5MoM识别出现贫血胎儿的假阳性率为50%。在2次IUT后，检测红细胞破坏值比MCA-PSV更准确。
3.3 胎儿宫内缺氧及宫内死亡 胎儿宫内缺氧可引起围产儿多种不良后果，主要为神经系统发育异常，对胎儿生后生活质量有明显影响。胎儿宫内缺氧时，在代偿期表现为脑保护效应，即颅内血流灌注水平增高、外周血管收缩，出现MCA舒张期血流增加、MCA-PI值降低，当缺氧状态持续进入失代偿期时，MCA血流频谱表现为舒张期血流缺失或反向。Binder等［10］还发现，胎动减少（reduced fetal movements，RFM）胎儿的胎盘存在绒毛末端滋养层面积减少、胎盘功能受损，多次RFM发作的胎儿比正常胎儿及单次RFM胎儿表现出明显较低的CPR和MCA-PI，这可能是RFM胎儿宫内缺氧的证据。因此，可以将MCA-PI作为胎儿宫内缺氧的监测指标，对代偿期和失代偿期胎儿血流动力学进行明确评估，同时结合DV是否存在A波异常、脐静脉动脉样搏动，及时指导临床采用干预性措施。
随着胎儿疾病进展，胎儿全身血液循环自动调节丧失是不良胎儿状态的指标，舒张末期血流反向被认为是严重贫血、胎儿生长受限胎儿死亡前的终末期体征，该波形是由脑水肿和严重低氧血症引起的颅内压升高引起的。Hirshberg等［11］曾报道1例生长发育正常胎儿，在胎儿死亡前3 d MCA-PSV＞1.5MoM，伴有间歇性舒张末血流反向，提示中度至重度贫血，但无胎儿水肿等其他异常，后通过胎儿脑磁共振成像显示整个脑室系统隐性出血，导致明显的脑室扩大，脑干和鞍区有占位效应，伴轻度脑水肿。最后尸检证实胎儿为脐动脉栓塞引起的胎盘灌注异常及Ⅳ级脑室内出血。
3.4 双胎宫内评估
3.4.1 双胎宫内生长不一致 在单绒毛膜（MC）双胎中，晚发型选择性胎儿生长受限（selective intrauterine growth restriction，sIUGR）、双胎贫血-多血序列征（twin anemia-polycythemia se-quence，TAPS）和双胎输血综合征（Twin-Twin Transfusion Syndrome，TTTs）与经胎盘吻合口血流不平衡相关。在多项有关双胎sIUGR超声预测因子的前瞻性多中心队列研究中，通过对双胎进行UA和MCA多普勒随访，发现MC和双绒毛膜（Dichorionic，DC）双胎MCA-PSV参考值范围无明显差异，同时结果显示妊娠晚期MCA-PSV差异值是sIUGR和出生体重差异＞25%（BW-25）的独立预测因子，差异值的最佳截断值为0.30 MoM（预测sIUGR的敏感度为70%和特异度为69%；预测BW-25敏感度为83%和特异度为72%），ROC曲线下面积（AUC）分别为0.73（95%CI 0.62～0.85）和0.79（95%CI 0.65～0.93）［12-13］。
3.4.2 双胎贫血-多血序列征 TAPS是通过双胎间微小胎盘吻合口慢性输血引起的，导致双胎间血红蛋白差异较大，而无双胎羊水过多-羊水过少序列征（twin oligopolyhydramnios sequence，TOPS）的体征；同时TTTs经激光治疗后，可自发或在激光治疗后发生TAPS。MCA-PSV测量对于预测TAPS胎儿异常血红蛋白水平具有较高的诊断准确性。TAPS的产前诊断标准严格依赖于MCA-PSV结果，其特征是供血儿MCA-PSV＞1.5 MoM，提示胎儿贫血，同时受血儿MCA-PSV＜1.0 MoM，提示红细胞增多症。Bamberg等［14］对36例TAPS（23例TAPS合并TTTs，13例孤立性TAPS）的胎盘厚度及回声、MCA-PSV进行了回顾性分析，发现供血儿胎盘回声强度显著高于受血儿（138.7±22.8 vs. 77.9±37.0，P＜0.0001），且胎盘回声强度与MCA-PSV 的MoM值显著正相关（r=0.67，P＜0.0001）；供血儿的平均胎盘厚度显著高于受血儿。MCA-PSV MoM差异值也可以很好地预测双胎间新生儿血红蛋白值差异，MCA-PSV MoM差异值的最佳截断值为0.373，敏感度为93.3%（95%CI 68.1%～99.8%），特异度为95.7%（95%CI 90.8%～98.4%），阳性预测值为70%（95%CI 45.7%～88.1%），阴性预测值为99.3%（95%CI 95.9%～100%）。
3.5 胎儿心脏异常 随着近年来儿科治疗技术的进步，严重先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患儿存活率有所提高，临床医生将关注点转移到如何提高CHD患儿生存质量上，重点是如何改善不良的神经发育后遗症。最新的研究表明，CHD患儿的大脑和胎盘血流量也可能发生异常；在存在结构性心脏病时，大脑氧含量降低、心输出量异常以及胎盘血管阻力的差异都可能导致MCA-PI的变化。
3.5.1 胎儿三尖瓣畸形 目前研究发现，在妊娠晚期三尖瓣畸形（tricuspid valve malformations，TVMs）胎儿存活者和非存活者之间的MCA-PI有显著差异，但在诊断TVMs时没有差异［15］，分析机制可能是三尖瓣大量反流引起右心血流量减少，MCA舒张期血流反向以减少增加的左心室输出量进入脑循环。同时，有新生儿死亡风险的TVMs胎儿血流动力学改变表现为进行性模式，TVMs非存活者MCA-PI从最初诊断到妊娠后期发生了显著变化，提示定期进行TVMs胎儿的MCA评估尤为关键。因此，建议对TVMs胎儿需密切监测MCA，但目前由于研究样本量小，很难为MCA-PI提出一个截断值。
3.5.2 胎儿左室流出道梗阻 MCA-PI降低在左心发育不全综合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）中已被观察到，甚至已被证明是一种进行性现象，在妊娠晚期可观察到脑保护效应引起的MCA-PI明显降低。Yamamoto等［16］回顾性分析了HLHS 伴或不伴有主动脉缩窄、单纯严重主动脉缩窄、完全型大动脉转位（D-transposition of the great arteries TGA）和右室流出道梗阻（pulmonary outflow tract obstruction，POTO）等几种疾病胎儿的血流动力学频谱，发现在严重HLHS和单纯主动脉弓缩窄伴弓内血流反向胎儿中观察到MCA-PI降低、UA-PI升高和CPR降低，而在TGA、POTO、孤立性主动脉弓缩窄中没有发生此类变化。同时伴主动脉弓缩窄的HLHS与不伴主动脉弓缩窄的HLHS中MCA-PI无明显差异，表明无论主动脉弓远端的解剖结构如何，主动脉弓内血流反向可能会减少胎儿大脑的血流量，从而导致潜在的脑保护现象，而主动脉弓缩窄本身不是胎儿HLHS中MCA血流改变的促成因素。在严重HLHS伴主动脉弓血流反向胎儿的脑血流改变情况下，MCA-PI与胎儿头部生长发育呈正相关，证实脑血流的这些变化与大脑发育存在直接相关性。
04 总结
尽管目前国内外文献指出胎儿静脉系统（如下腔静脉、DV）以及临床监测手段（如胎心监护、生物物理评分等）异常发生于动脉多普勒异常之后，与更晚期的胎儿心脏功能障碍和心肌受损有关。但目前将静脉系统频谱异常作为分娩的证据尚不充分，且并不是所有胎儿血流动力学恶化进程都完全一致，缺乏前瞻性试验数据支持。实际临床工作中仍需结合多个血流动力学指标、心血管评分系统及胎心监护等手段，综合评估胎儿宫内状况、判定分娩时机［17-18］。
目前主要的挑战为国内尚缺乏多中心的前瞻性大样本研究数据，我们需要指导制定适合我国人群的正常胎儿及异常疾病胎儿MCA相关参考值及疾病截断值；同时，在高危妊娠人群中利用MCA等多普勒监测实现分级分层管理，是我们值得研究的重点。