肿瘤侵袭转移相关分子遗传学标记-染色体异常

在癌的发生发展过程中，细胞经历了从癌前病变到侵袭性肿瘤，并最终到转移状态的转变，每一阶段均存在相关的遗传学改变。被称为杂合性缺失（LOH）的高频率染色体缺失是癌症中基因组不稳定的重要标志。在优势生长克隆选择过程中，特定区域LOH导致的肿瘤抑制基因的功能丧失决定了其可能所在染色体部位微小区域的缺失。在分子遗传学水平，LOH是指一种缺失、一种基因转位、单个或两个同源性或非同源性有丝分裂的重组、一种异位、染色体断裂或丢失、染色体融合或端粒的端-端融合，伴或不伴残留染色体复制的整条染色体的丢失。由于其高度特异性，LOH最近已成为癌症诊断及预后的重要指标。

8号染色体异常

人类多种类型的肿瘤存在与8号染色体短臂（8p）的改变密切相关。一些研究表明8p的缺失与肿瘤发展有关，并且在多种肿瘤的进展中扮演重要角色，如直肠癌、膀胱癌、乳癌和肝癌。近期一些研究也表明8p的缺失可能与喉癌、膀胱癌、肾细胞癌、结直肠癌、肺癌及mantle细胞淋巴瘤等的转移相关，并且与结直肠癌的预后差相关。科学家通过比较肝细胞癌（HCC）原发灶和转移灶之间的基因组畸变差异，发现8p可能含有一个或多个在HCC进展尤其是在肿瘤转移中起重要作用的肿瘤抑制基因，这个结果在对HCC转移模型和细胞系的研究中得到证实，其中8、8被认为是最可能含有转移抑制基因的两个区域。

17号染色体异常

17号染色体等位基因丢失是人类肿瘤另一常见的染色体异常，并于多种影响预后的特征，如多种肿瘤（包括胃癌、乳癌、前列腺癌等）的肝脏转移灶的数目、大小、侵袭深度、淋巴结转移、静脉侵袭等密切相关。多因素回归分析表明17号染色体的数目变化是淋巴结转移的独立预测因素。在HCC也发现类似结果，HCC的17p13的LOH与分期、门静脉侵袭、肝内转移及肿瘤细胞核形态表现相关，提示17p13的LOH与HCC的进展密切相关。

1号染色体异常

染色体1p的等位基因丢失常见于多种人类肿瘤，其中1p22-p31的等位基因丢失与淋巴结转移相关。位于1p22-p31的一个或多个肿瘤抑制基因的改变可能在肿瘤转移中起作用，尤其是与局部进展和淋巴结转移相关。1及1的等位基因缺失可能导致至少两个独特的抑癌基因的失活。1q的扩增在食管癌、乳癌和结肠癌中常有发现，在HCC中也使最常见的遗传改变之一。在多数情况下，1q的扩增涉及整个1号染色体长臂，在1q中可能含有一个或多个与多种肿瘤的发生和进展相关的癌基因，这为进一步研究克隆HCC的发生和进展相关基因提供了一个候选的最小扩增区域。

11号染色体异常

在多种成人恶性实体瘤中，染色体11的着丝粒部分包含一个频繁等位基因缺失的区域，这一被称作LOH11A的区域在75%的肺癌中丢失，并可能包含一个其转移抑制作用的基因。基因补偿研究表明其可以抑制肿瘤细胞的恶性表型，包括减少转移形成。11的LOH与淋巴静脉系统内出现广泛的癌栓有密切的关系，这表明位于这一微点的基因影响血管浸润。位于11区的肿瘤抑制基因在恶变早期可能不产生明显影响，但在肿瘤进展方面发挥重要作用，它的失活可以促进淋巴管、血管的浸润，促进宫颈鳞癌、恶性黑素瘤的淋巴结转移。

其他

除上简述的染色体异常外，还有诸多染色体突变对肿瘤侵袭转移产生重要作用。在过去的十几年里，通过应用为细胞介导的染色体转移技术，对一些人类染色体已经进行了功能研究，现已发现人类第1、6、7、8、10、11、12、16和17号等染色体存在转移抑制基因活性。肿瘤的进展以逐步累积的遗传改变为特征，优势转移克隆同样以此为特征。但这些遗传性改变与转移过程的什么阶段相关联尚不清楚。与对应的原发瘤相比，转移灶中常出现更多的染色体畸变，这与生存率的下降密切相关。探讨与肿瘤转移相关的因素，寻找预防和治疗的有效途径，是目前肿瘤分子遗传学研究的一项重要课题。

肿瘤转移，是多数肿瘤患者死亡的直接原因。癌细胞为什么转移、如何解决？这是科学家正在努力解答的难题。关于染色体畸变和肿瘤的转移表型之间的关系仍然有诸多争议。一些报道提示在某些原发肿瘤和转移瘤中，大多数的染色体畸变频率相似，未发现转移瘤中有特殊的畸变。此外，以上提到的众多染色体异常中，尚未确定哪一种在转移中的作用最重要，仅依据发表的数据和经验对8号和17号染色体予以更多的重视。迄今为止，对不同染色体区域的各种畸变进行综合分析将在预测人类实体瘤转移潜力和预后方面有更大的价值。随着人类基因组计划的进展和越来越多新技术的建立，在不久的将来人们有希望清楚地了解肿瘤转移所涉及的遗传性机制，从而为预测和控制肿瘤转移提供新的线索。